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药物设计与开发

发布日期:2020-02-21 10:52

  药物设计与开发_药学_医药卫生_专业资料。药物设计与开发 ? 半个世纪之前,人们对在细胞水平和分子水平上的生 命现象了解甚少,寻找新药的方法多是基于经验和尝 试,主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 ? 靠这种方法发现了大批治疗药物。但

  药物设计与开发 ? 半个世纪之前,人们对在细胞水平和分子水平上的生 命现象了解甚少,寻找新药的方法多是基于经验和尝 试,主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 ? 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性 和盲目性,人力和物力的巨大消耗,发现新药的成功 率越来越低,促使人们发展具有较高预测性的更合理 的研究方法。 发现新药的途径… ? 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展, 定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、 组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现, 基因技术被应用到新药的研究之中,新药设计学也应 运而生。 ? 近十年来,新药设计与开发有了突飞猛进的发展,优 良的新药不断问世,为世界制药工业带来了勃勃生机。 新药设计新技术… 药物作用的生物学基础 ? 根据药物在分子水平上的作用方式,可把药物分成两种类型, 即非特异性结构药物(Structurally Nonspecific Drug)和特异 性结构药物(Structurally Specific Drug)。 – 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要 受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药(气体、低分子量的卤 烃、醇、醚、烯烃等),其作用主要受药物的脂水(气)分配系 数的影响。 – 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子 的有效结合,这包括二者在立体空间上互补;在电荷分布上相匹 配,通过各种键力的作用使二者相互结合,进而引起受体生物大 分子构象的改变,触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物 化学反应。 一、药物作用的生物靶点 ? 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现 通称为药物作用的生物靶点。 ? 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸, 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 ? 就目前上市的药物来说,以受体为作用靶点的药物约 占52%;以酶为作用靶点的药物约占22%;以离子通 道为作用靶点的药物约占6%;以核酸为作用靶点的药 物约占3%;其余17%药物的作用靶点尚不清楚。 1. 以受体为靶点 ? 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的 选择性和特异性。 – 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用, 此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结 合。 ? 现已有几百种作用于受体的新药问世,其中绝大多数是GPCR 的激动剂或拮抗剂。 – 例如,治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦, 中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,a-受体激动剂 阿芬他尼等。 G-蛋白偶联受体 (G-protein cross-linked receptor) G蛋白偶 联型受体 -G蛋白 -腺苷酸 环化酶信 号转导途 径示意图 G蛋白偶 联型受体 -G蛋白 -腺苷酸 环化酶信 号转导途 径示意图 ? 近年来,受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达, 有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明,为 新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和 降低药物毒副作用作出了很大的贡献。 – 现已知道,肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型, 多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型,阿片受体有 m、k、s、d、e亚型等。 ? 孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出的一种新概 念,是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有 同源性,但目前在体内还没有发现其相应的配基。 2. 以酶为靶点: ? 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂,因此, 酶构成了一类重要的药物作用靶点。 ? 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产物的浓度 而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物,应该对靶酶有高 度亲和力和特异性。 ? 近年来,基于细胞代谢理论的指导,合理设计的酶抑制剂类 药物发展较快,目前世界上销售量最大的20个药物中有近一 半为酶抑制剂类药物。 ? 近年来,酶抑制剂研究比较活跃的领域有: – 降压药的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制剂, 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 – 非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,抗肿瘤药 物中的芳构化酶抑制剂 – 抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等 – 一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子,在 心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量 产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成 酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制 剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。 3. 以离子通道为靶点: ? 带电荷的离子由离子通道出入细胞,不断运动、传输信息,构 成了生命过程的重要组成部分,保持着生物体中细胞与细胞间 的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的 量,进而调节相应的生理功能,可用于疾病的治疗。 Na+ Ca2+ Outside Membrance inside K+,ClChannel currents Na+ Na+ K+ Pump Ca2+ Exchanger ? 这方面的研究近年来进展较快。如: – 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 – 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂 卓类等,如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 – 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂, 如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮 抗剂;而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂,主要用 于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+ 通道拮抗剂,主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。 4. 以核酸为靶点: ? 人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调 和细胞无限增殖所引起的。因此,可将癌基因作为药物设计 的靶,利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。 ? 以已知的抗肿瘤药物为先导,以DNA为靶点设计新的抗癌药 物也正在开展。 二、药物作用的体内过程 ? 药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与 生物靶点相互作用(阻断或刺激)的能力有关。药物的作用 必须考虑影响药物疗效的两个基本因素,一个是药物到达作 用部位的浓度,以药物作用的动力学时相(pharmacokinetic phase)来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异 性结合,以药物作用的药效学时相(pharmcodynamic phase) 来阐述。 1. 动力学时相: ? 对于一个药物来说,除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之 外,还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。 ? 药物的结构决定其物理化学性质,理化性质又决定其在体内的 药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异,很可 能与影响其体内动力学过程有关。 药物 口服给药 非肠 道 给药 胃肠道 吸收 血液 代谢 代谢物 分布 消除 组织 血浆蛋白 排泄 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 排泄(excretion) 2.药效学时相: ? 结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后,与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物,进而引起受体构 象的改变,触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效 应。 药物 + 受体 受体构象改变 药物受体复合物 药理效应 三、药物一受体相互作用的化学本质 ? 药物分子和受体的结合,除静电相互作用外,主要是通过各 种化学键连接,形成药物-受体复合物,其中共价键的键能 很大,结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的 几种化学键的情况。 生长因子和受体… 1.共价键结合: ? 这是药物和受体间可以产生的最强的结合键,它难以形成, 但一旦形成也不易断裂。 ? 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都 是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。 ? 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β -内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌 细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键,从而使转肽酶失活。 RCONH O S N + Enz OH COOH 转肽酶 S RCONH ON Enz O H COOH 2.非共价键的相互作用: ? 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键,保持 药物与生物靶点的持久性结合,对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说,药物和 受体间持久作用是非常有害的,人们希望其药理作用只在较 短时间内持续。 ? 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力 上,这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和 稳定,使其不太易于从作用部位除去。 带有电荷的蛋白多肽链 … NH3 NH3 C NH O CH2 NH CO CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 CO H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 N N N N N N N N CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O S N N NH H O 组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸 ?药物-受体之间形 成的这种离子键的 结合,是非共价键 中最强的一种,是 药物受体复合物形 成过程中的第一个 结合点。其他尚有 多种非共价键形式, 在药物-受体相互作 用过程中起着重要 的作用。 ? 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好 与其特定受体区域相适应,那么 – 药物的正电荷(或部分正电荷)与受体的负电荷(或部分负电 荷)产生静电引力。 – 药物的负电荷(或部分负电荷)与受体的正电荷(或部分正电 荷)产生静电引力。 – 当接近到一定程度时,分子的其余部分还能与受体通过分子间 普遍存在的范德华引力相互吸引,这样药物与受体就结合形成 复合物。 局部麻醉药分子与受体相互作用模型… R V ?+ C O ?O CH2CH2 V C2H5 N H C2H5 V E:静电引力(离子键) D:偶极相互作用力 V:分子间引力 D E 四、药物与受体相互作用的立体效应 ? 由蛋白质组成的受体,有一定的三维空间结构。在药物与 受体的各原子或基团间相互作用时,作用的原子或基团间 的距离对于相互的引力有重要的影响。 ? 药物中官能团间的距离,手征性中心及取代基空间排列的 改变,均能强烈地影响药物受体复合物的互补性,从而影 响药物和受体的结合。 ? 由于受体和药物都是三维实体,也导致了药物的立体异构, 即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。 – 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转 受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有 较大的差异,如顺、反式已烯雌酚的例子。 0.72nm H O H O Z-己烯雌酚 1.45nm H O HO E-己烯雌酚 1.45nm OH HO 雌二醇 – 光学异构分子中存在手性中心,两个对映体除了将偏振光向不 同的方向旋转外,有着相同的物理性质和化学性质。但其生理 活性则有不同的情况。 ?有些药物光学异构体的药理作用相同,例如左旋和右旋氯喹 具有相同的抗疟活性。 ?但在很多药物中,左旋体和右旋体的生物活性并不相同,例 如D-(-)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂,比L-(+)异丙基肾上腺素强800倍。 ?药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时 的较高的立体要求。一般认为,这类药物需要通过三点与受 体结合,如图12-8中D-(-)肾上腺素通过下列三个基团与 受体在三点结合:1)氨基;2)苯环及其二个酚羟基;3) 侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。 H H HN C OH OH OH OH H HN C H OH OH 阴离子部位 受体 平面区 阴离子部位 受体未接触部位 平面区 ?有一些药物,左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样, 如扎考必利(Zacopride)是通过拮抗5-HT3受体而起作用, 为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明,(R)-异构 体为5-HT3受体的拮抗剂,而(S)-异构体则为5-HT3受 体的激动剂。 O Cl NH H2N ON (R)-Zacopride HS N O N O O (S)-(-)-Etozoline ?除了药物受体对药物的光学活性有选择性外,由于生物膜、 血浆和组织上的受体蛋白和酶,对药物进入机体后的吸收、 分布和排泄过程,均有立体选择性地优先通过与结合的情 况,可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖,L-氨基酸, L-甲氨蝶呤和L(+)抗坏血酸等有立体选择性,可优先吸 收,主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选 择性也可导致代谢差异,代谢酶多为光学活性的大分子。 可导致代谢速率和药效、毒性的差异。 药物开发的基本途径与方法 ? 有目的的研究一个新药,首先要确定其治疗用途,药物在体 内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型,在这些基础 上进行药物化学的研究工作。 ? 新药的药物化学研究通常分为两个阶段,一是发现先导化合 物,二是对先导化合物进行结构优化。 一、先导化合物的发现 ? 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独 特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小, 选择性不高,或药代动力学性质不好,不能作为新药开发; 但可以在该化合物结构的基础上,进行一系列的结构改造或 修饰,得到符合治疗要求的新药。 ? 先导化合物大体是通过四个途径发现的,即: – 从天然产物中得到; – 以现有的药物作为新药研究的基础; – 用药理模型筛选新药; – 根据生理病理机制设计药物。 1、从天然资源得到先导化合物 ? 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素,对耐氯喹的疟原 虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果 更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯,疗效比青蒿素高5倍,且毒 性比青蒿素低。 OO O H O H O 青蒿素 Artemisinin OO O H O H OR 蒿甲醚 Artemether R= -CH3 青蒿素琥珀酸酯 Artesunat R= -OCOCH2CH2COOH ? 从微生物资源的开发中,能获得新药和供研究用的先导化合物, 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。 – 例如用对β -内酰胺类抗生素特别敏感的菌株,并用不同β -内酰 胺酶作区别实验,发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制β -内酰 胺酶活性的药物。 H O OH N O OH O 克拉维酸 Clavulanic Acid HO HH OS HO O N OH O 硫霉素 NH2 2、以现有的药物作为先导物 ? 已有的药物中有些可被选作先导物,进一步优化得到新药。 这可有以下的几种类型。 – (1)由药物副作用发现先导化合物:在某些情况下,一药物的毒 副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神失 常药氯丙嗪及其类似物,是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇 静副作用发展而来的。 S Cl N N 氯丙嗪 Chlorpromazine S N N 异丙嗪 Promethazine – (2)通过药物代谢研究得到先导物:药物通过体内代谢过程,可 能被活化,也可能被失活,甚至转化成有毒的化合物。采用这类 先导物,得到优秀的药物的可能性较大,甚至直接得到比原来药 物更好的药物。例如,抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲 丙咪嗪和去甲阿米替林,抗抑郁作用比原药强,且有副作用小、 生效快的优点。 丙米嗪R= -CH3 N 去甲丙米嗪R= -H NR 阿米替林R= -CH3 去甲阿米替林R= -H NR – (3)以现有突破性药物作先导:近年来随着生理生化机制的了 解,得到了一些疾病治疗的突破性的药物,称原型药物(Prot otype Drug)。随之出现了大量的“Me-too”药物。“Me-too” 药物特指具有自己知识产权的药物,其药效和同类的突破性 的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药 研究,大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑 及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的,其活性比奥 美拉唑活性更强。 O ON NS O N H 奥美拉唑 O NS N N H O F FF 兰索拉唑 3、用活性内源性物质作先导化合物 ? 现代生理学认为,人体被化学信使(生理介质或神经递质) 所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统,每一个信 使都各具特殊的功能,并在其作用的特定部位被识别。患病 时机体失去了平衡,而药物治疗,就是用外源性的化学物质 (信使),来帮助机体恢复平衡。 ? 根据对生理病理的了解来研究新药,被称作合理药物设计 (Rational Drug Design)。通常是针对与该生理活动有关 的酶或受体来设计药物。 ? 于是内源性的神经递质,内源性的受体激动剂就顺理成章的 成了药物研究的先导化合物。 ? 例如氟脲嘧啶的研究以核酸合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化 合物,将5位的氢换成氟,使之成为生物体的正常代谢物的 代谢拮抗剂,用做抗肿瘤药。 O HN F ON H 氟尿嘧啶 O HN H ON H 尿嘧啶 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 ? 在上世纪八十年代初,科学家提出一种新药研究的新思路,即 对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成 和筛选,这一方法现叫做组合化学(Combinational Chemistry)。 ? 组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷 酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合,由 此得到大量具有结构多样性的化合物分子。 传统化学合成… 组合化学合成… ? 组合化学也被称为非合理药物设计(Irrational Drug Design), 其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库,并不进行混 合物的分离,通过高通量筛选(High-Throughput Screening), 发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有 活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活 性化合物可成为进一步研究的先导化合物。 ? 高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键。以影响生命过程 的一些环节的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶标进行分 离,纯化和鉴定,由此建立起分子、细胞水平的高特异性的体 外筛选模型。在此基础上加上自动化操作系统,即可以实现高 通量、快速、微剂量的筛选。 二、先导化合物的优化方法 ? 在新药研究过程中,确定了先导化合物后,进一步的工作就 是对先导化合物进行优化,以得到与先导化合物类似结构的 较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以 及具有符合使用的药代动力学性质。 ? 通常用于先导化合物优化的方法有:采用生物电子等排体进 行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。 1、采用生物电子等排体进行替换 ? 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等,它们的理化 性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离 子或基团,被称作电子等排体。 外层电子数 4 5 6 7 N+ P S Cl P+ As Se Br S+ Sb Te I ? 在半合成抗生素中,环内等价电子等排体(噻吩环、 噻唑环、四氮唑环)的并相互替代应用的较多。 ? 利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个 基团逐个进行替换得到一系列的新化合物,是药物 化学家设计研究药物的经典方法。对得到的化合物 进行药理筛选,可能得到比先导化合物更优的化合 物或药物。 2、前药设计 ? 药物经过化学结构修饰后得到的化合物,在体外没有或很少有 活性,但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物 而发挥药效时,则称原来的药物为母体药物(Parent Drug),修 饰后得到的化合物为前体药物,简称前药(Prodrug)。 ? 概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。 – ⑴ 增加药物的代谢稳定性。 – ⑵ 干扰转运特点,使药物定向靶细胞,提高作用选择性。 – ⑶ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味。 – ⑷ 改变溶解度以适应剂型的需要。 ? 如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定,易被分解失效。将其侧链 上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定,可供口服,吸收得以改善。 O NH COOH O S N 羧苄青霉素 COOH O S NH O O N O COOH 茚满酯 ? 雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢,作用时间短暂。与长 链脂肪酸形成的酯类,因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中 成为延效制剂。 OR 雌二醇R= R= H 雌二醇二丙酸酯R= R =COCH2CH3 雌二醇庚酸酯R= H R= CO(CH2)5CH3 雌二醇戊酸酯R= H R= CO(CH2)3CH3 RO 雌二醇苯甲酸酯R= H R= COC6H5 ? 利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性,应用前 药原理设计前体药物,可使药物在某些特定靶组织中定位。 ? 如果化合物具有较高毒性,但对病理组织细胞有良好治疗作用, 则可以在药物分子上引入一个载体,使药物能转运到靶组织细 胞部位,而后,通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组 织部位分解,释放出母体药物来。许多有效的抗癌药物就是根 据这种设想而设计的,例如从氮芥到环磷酰胺。 Cl HN Cl 氮芥 O O N P N H 环磷酰胺 Cl Cl ? 许多药物由于味觉不良而限制其应用。例如抗疟药奎宁具有 强烈的苦味,利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯,由 于水溶性下降而成为无味奎宁,适合于小儿应用。许多抗生 素都有强烈的苦味,例如氯霉素、红霉素等,就是利用结构 中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的,常用的前体药物有氯霉素 棕榈酸酯和琥珀酸酯,红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。 OH H N OO O N 奎宁碳酸乙酯 O2N OH Cl NH H Cl OR H OH 氯霉素棕榈酸酯R= COC15H31 氯霉素琥珀酸酯R= COCH2CH2COOH 3、软药设计 ? 设计出容易代谢失活的药物,在完成治疗后,按预先规定的代谢 途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外,从而避免药 物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(soft drug)。 ? 阿曲库铵在生理pH和体温下,进行消除,生成N-甲基四氢罂粟碱 和其它代谢物,链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解,这种性质 避免了氯筒箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用。 O O O O N+ O O O N+ O 阿曲库铵 Atracurium O O O O 4、定量构效关系研究 ? 一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化,讨论其 活性变化的有无或趋势,而定量构效关系是用数学函数式来 表示同类药物结构变化后活性的改变。 ? 同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药 物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等 排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可 以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的 化合物。 ? 定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示: ? 在使用的参数中,有的需用化合物测定,有些可根据已有数 据进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数 据,可在文献中查到。利用这些数据可以推算未合成的化合 物的数据,使之可进行活性预测。 ? 利用定量构效关系方法进行先导物优化的一般过程如图所示: 化合物的设计 化合物的合成 测定生物活性 确定结构参数 新一轮研究 计算QSAR方程 验证QSAR 计算机辅助药物设计简介 ? 随着计算机图形学的发展,在20世纪80年代初期出现了计算 机辅助分子造型术(Computer-Aided Molecular Modeling), 该技术一问世,立刻受到了药物化学家的关注。药物化学家 把该技术与新药设计的一个分支——合理药物设计(Rational Drug Design)相结合,迅速发展成现在总称为计算机辅助药 物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)的一大类 方法,成为新药设计的一个有力的研究工具。 ? 依据合理药物设计的基本假定,药物的活性是因一个药物的 小分子(配体,Ligand)和另一个较大的分子受体(Receptor) 或酶(Enzyme),通常是蛋白质分子相结合而产生的。 ? 研究小分子和大分子的立体空间和化学键力的相互作用,是合 理药物设计的重要内容。为了直观地表示小分子和大分子之间 存在立体空间和化学结合作用,早期的研究者用示意图和各种 分子模型来进行研究。 二氢叶酸还原酶的分子模型… A B A :小棍模型 B :CPK模型 C :显示肽主链的模型 C ? 计算机辅助分子造型术对比历年使用的各种示意图和分子模 型都有无比的优越性。它既可以在显示器屏幕上建立三维化 学分子结构模型,而且可利用多年来计算机化学(Computer Chemistry)的成果,在这些模型基础上来计算各种分子的特 性和分子间的相互作用。 ? 利用这种图示化的技术,化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、 连接、建造和组合分子,使之适应所作用的大分子。 Try105 Lys+234:N+ Thr216 PenG:COO- O HH N S HN O H COOH PenG:lactam Ala237:HN PenG:C=O Pro167 Asn170 Ser70:HN Ser70:OG (below) 小分子和大分子结合的示意图… ? 计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究的计算机图示 和计算方法,主要有:分子造形术(Molecular Model),分子作 用力学方法(Molecular Mechanics),分子动力学方法(Molecular Dynamics),静电学方法(Electrostatics),量子力学方法(Quantum Mechanics),计算化学方法(Computational Alchemy),对接术(D ocking),从头设计法(De Novo Design),构象分子场分析方法(C onformational Molecular Field Analysis,Comfa),3-D定量构效 关系(3-D Quantitative Structure-Activity Relationships,3-DQSA R),药效团建模法(Pharmacophore Modeling)等。 ? 广义的计算机辅助药物设计也包括利用计算机搜寻,检索资 料,处理信息。如现在建立的受体和酶的X-衍射数据库,蛋 白质的立体结构数据库。组合化学(Combination Chemistry) 和高通量筛选(High Throughput Screen)也都必须使用计算 机处理。 ? 在用计算机辅助药物设计时,可根据受体的化学和几何结构是 否已知,把研究的问题分成两大类:对接问题和确定药效团问 题。 – 如果受体的结构已知,目标为设计可置于受体的连接腔里,形成 低内能的受体-药物复合物的小分子药物。该问题简称为对接问题。 – 实际上迄今为止,采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽 研究过的受体的数量较少,大部分受体的三维结构都不清楚。一 般是通过实验发现受体的配体,利用这些配体的几何结构和化学 特征,通过计算机的帮助得到受体的信息,特别是得到该类药物 的药效团(Pharmacophore)。该类问题简称为确定药效团问题。 ?现已有一些成功的实例的报道。例如美国加州大学的研究人员 以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。先利用HIV蛋白 酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。再以化合物结 构数据库中分子形状进行对比,叠合,打分。然后对分数高的 进行合成和活性筛选。 ?依照他们与蛋白质表面形成氢键能力的大小;分子侧链被酶的 底物包容的情况及合成的难易程度,筛选出一个化合物,溴哌 醇。其羟基恰好可以与酶活性部位的天冬氨酸作用。对进一步 修饰改造的氟哌啶醇及还原的羟基哌啶醇所进行的活性测定表 明其对HIV蛋白酶有抑制活性,并具有很高的选择性。这说明 用计算机数据库方法寻找先导化合物是可以成功的。 ? 计算机辅助药物设计方法现已在制药工业中得到广泛的应用。 很多用于计算机辅助药物设计的软件已经商业化,也有很多数 据库被商品化或可免费使用。 ? 据报道:现在每项有一定规模的新药研究工作中,计算机辅助 药物设计的研究都是一部分基本的研究内容;现在世界上每一 个大的制药公司都在使用计算机技术以加速新药的研发速度。 临床候选药物的研究与开发 新药从发现到上市 的过程及所需要的 大致时间… 一、临床前体内外药效学评价 ? 有效性是新药治病救人的首要条件,也是评价新药的基础。 一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以,药效评 价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价 应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有 效最终是由临床试验决定的,但未经临床前药理学评价的物 质不能直接用于临床,这不但存在着该物质是否有效的问题, 还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。 ? 药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向 筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有 效而毒性小的药物,供药效学比较研究;也可能意外的发现 创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药 药效学评价一方面评选新药,另一方面是发现新药。 1.药效学研究的内容: ? 新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及 剂量和效应之间的关系,主要评价拟用于临床预防、诊断、 治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。 2.药效学研究的目的 ? 药效学研究的目的: – ①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效 – ②确定新药的作用强度 – ③阐明新药的作用部位和机制 – ④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。 ? 从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有 效安全剂量和给药途径,为新药申报提供可靠的试验依据及 促进新药的开发。 3.药效学评价实验设计 ? 药效研究的基本要求如下: – 方法应有两种以上,其中必须有整体实验或动物模型实验,所 用方法和模型要能反应药理作用的本质 – 指标应能反映主要药效作用的药理本质,应明确、客观、可定 量 – 剂量设计能反应量效关系,尽量求出ED50或有效剂量范围 – 实验应用不同形式的对照(如溶剂对照、阳性药对照) – 给药途径应与临床用药途径一致。 ? 实验设计要求如下: – 实验设计原则:重复、随机、对照 – 试验方法和实验动物选择 ?体外试验:方法简便,敏感性高,比体内法用药量少,结果 判断更直接,尤其适用于大样本筛选,可初步确定被研究对 象能否产生某方面的药理作用;但缺乏对机体整体性的调节, 也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。 ?体内试验:反映的药效结果可靠性大,与临床实际治疗应用 比较相近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。 在动物体内试验中,动物选择是否得当,直接关系着实验的 成功和质量高低。 4.药效学评价分析 ? 药效学评价分析是通过药效试验,应用有关指标对药物的科 学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用,作用强 度如何,是否比标准药物作用强,强多少倍;作用是否持续, 强度变化是否随时间变化,剂量变化是否有明显的规律;有 什么特点;受什么因素的影响。 ? 药效评价的定量分析方法: – 量-效关系分析 – 时-效关系分析 – 构-效关系分析 – 时-量关系分析 – 药-靶关系分析 5.新药作用机制的研究 ? 药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反 应的本质,同时对于提高疗效,设计新药,了解生命现象具 有重要意义。 ? 虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较 笼统,但是如果作用机制不清楚,仅仅一个新药疗效好,毒 性小就可以临床应用,对新药研发可能是一大不足。 ? 当发现新药作用于新作用机制时 – 一方面,尽快开展全面的药效学,安全性和临床评价以期早日 成功 – 另一方面,发现此新作用机制的苗头时,应该尽早收集类似化 合物进行综合评选,以获得更优的候选化合物。甚至可能从以 淘汰的候选药物中发现其新的疗效。 二、临床前安全性评价 ? 安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程,而一般把临床安 全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴,就 非临床研究项目时间花费而言,急性毒性、长期毒性、生殖 毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临 床前研究时间的90%。 ? 临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实 验研究规范(Good laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies,简称 GLP) ? 为从源头上提高药物研究水平,保证药物研究质量,我国国 家食品药品监督管理局规定,自2007年1月1日起,新药临 床前安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理 规范(GLP)》认证的实验室进行。否则,其药品注册申请 将不予受理。 (一)新药临床前安全性评价的目的 ? 预测临床用药的安全性,为临床研究提供可靠的参考。 – 确定新药毒性的强弱,找出毒性反应及毒性反应的剂量,为 临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供 依据 – 确定新药安全剂量的范围,阐明在多大剂量范围有效且不产 生毒副作用 – 寻找毒性的靶器官,损伤的性质、程度及可逆性 (二)新药临床前安全性评价的内容 ? 1.一般毒理学试验 – 全身性用药毒性试验 ?单次给药毒性试验 ?多次给药毒性试验(亦称长期毒性试验) – 局部用药毒性试验 – 过敏性试验 ? 2. 新药特殊毒性试验 – 遗传毒理学试验 – 生殖毒性试验 – 致癌试验 三、临床前药学研究 ? 药学评价主要工作应在临床前进行,全面开展原料药和制剂 的实验室研究,完成新药临床试验所需要的药学方面的工作, 为Ⅰ期临床评价做好准备。 (一)原料药研究 ? 1. 原料药药学研究的目的 – 完成药物合成小试研究,进行实验室批量制备,积累充分实验 数据,为过渡到中试生产准备资料 – 提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药 – 从实验室批量制备的合格样品中,随机留样3—5批,进行稳定 性试验,包括长期留样观察和加速试验 – 新药系统分析研究,包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度 分析、含量测定和杂质检查等,还有对主要杂质进行分离、鉴 定并测定其含量 – 制订临床研究用新药质量标准草案,提供I期临床评价用原料药。 ? 2. 原料药药学研究的具体研究内容 – 化学原料药制备工艺研究 – 化学结构确证 – 理化性质 – 分析鉴别 – 质量控制 – 药物稳定性研究 (二)制剂研究 ? 1.制剂研究的目的 – 确定剂型 – 建立主药含量测定方法 – 根据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料,制成上 市包装样品 – 开展制剂生物利用度或体外溶出度研究 – 制订临床研究用药制剂质量标准草案,提供合格人用制剂,供I 期临床评价 ? 2.制剂研究的具体内容 – 剂型设计 – 药物制剂的处方工艺设计 – 质量标准研究 – 稳定性研究 四、药物临床研究 ? 在新药研究开发的最后阶段,药物的临床评价研究肩负着在健 康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命,对药物能 否生产上市有重要的作用。一种新药从正式进入开发计划到完 成研究上市,一般需要7~10年的时间,去中大部分时间花在临 床评价上,临床费用数千万美元甚至上亿美元。时间和金钱足 以反映临床研究的重要和艰巨。 (一)新药临床研究的基本原则 ? 1.法规原则 ? 2.医学伦理原则 ? 3.试验设计原则 ? 4.研究道德原则 ? 5.统计分析原则 (二) 新药临床研究 ? 在大多数国家,新药临床试验分为四期,并对每期临床实验 提出了基本的原则和技术要求。 – Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观 察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方 案提供依据。 – Ⅱ期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全 性作出初步评价,推荐临床给药剂量。 – Ⅲ期临床试验:扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则, 进一步评价有效性、安全性。 – Ⅳ期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效 和不良反应(注意罕见不良应)。 (三)药品临床试验管理规范(GCP) ? GCP是国际公认的临床试验标准,它从申办者、研究者、受 试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容, 规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结, 以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。 ? 随着化学基因组学、药物基因组学、蛋白质组学、免疫组学、 代谢组学、生物信息学、药理毒理学、药物代谢动力学、临 床药理学等学科及相关技术的发展,临床候选药物的评价方 法和手段也不断优化,其目的在于加速提高药物评价的准确 性,同时也致力于提高候选化合物的新药命中率。 ? 因此临床候选药物的开发涉及到化学、生物学、医学等领域, 是一个相当复杂的过程。

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